Die Serie handelt von den aufregenden Abenteuern des 15-jährigen Leonardo da Vinci in der aufregenden Phase seines Lebens, die er in Florenz unter der Herrschaft der Familie Medici verbringt.

Es ist eine Zeit, in der es einen großen Aufschwung in den Künsten, im Finanzwesen und in der Kreativität gibt, und Leo kann nicht anders, als sich in diesem Umfeld zu entfalten. Er studiert Malerei und Bildhauerei in der Werkstatt von Andrea del Verrocchio, und im Atelier des Meisters lernt er die jungen Maler kennen, die in der Renaissance Geschichte schreiben werden.

In seinem geheimen Labor unter der Stadt arbeitet Leo an seinen "fantastischen Erfindungen", die von seinem Freund Lollo stets widerwillig getestet werden. Das junge Genie erlebt auch seine erste Verliebtheit, während er versucht, das Herz von Lisa zu erobern, die am Ende oft klüger ist als er.

In Florenz freundet sich Leo mit Lorenzo de' Medici an, der später als "der Prächtige" bekannt sein wird. Es ist die Aufgabe unseres Helden und seiner Freunde, Lorenzo und seine Familie vor den gefährlichen Machenschaften eines mysteriösen Verschwörers zu retten, der die Kontrolle über die Stadt erlangen will. Unterstützt wird der Verschwörer von einer bunt zusammengewürfelten Truppe unglücklicher Piraten, die ebenso kämpferisch wie unfähig sind.

Die Serie basiert auf dem preisgekrönten Kinofilm "Leo da Vinci - Mission Mona Lisa", der 2018/2019 weltweit veröffentlicht wurde.